Sintesis senyawa obat yang memiliki pusat kiral

Senyawa Kiral adalah ketika empat ligan yang berbeda terikat kepada karbon tetravalent, menghasilkan molekul asimetris yang mana atom karbon sebagai pusat asimetrisnya. Gambar berikut menunjukkan dua isomer optik yang membuktikan adanya ligan yang berbeda disekitar pusat kiral (Fanali S).

Enantiomer adalah dua stereoisomer yang mana memperlihatkan tidak dapat dihimpitkan terhadap bayangan cerminnya. Diastereomers pada umumnya memiliki paling tidak dua pusat asimetris (satu diantaranya mempunyai konfigurasi yang sama) dan bukan merupakan bayangan cerminnya. Sebagian besar umumnya pusat kiral adalah diwakili oleh karbon tetrahedral, meskipun atom lain, seperti nitrogen, sulfur, dan phosphate, bisa ditemukan dalam stereoisomer. Senyawa yang memiliki sedikitnya dua enantiomer adalah senyawa kiral (Fanali S).

Sifat utama dari stereoisomer adalah diwakili oleh perputaran cahaya terpolarisasi kearah yang berbeda, berlawanan arah jarum jam (levo) dan searah jarum jam (dektro) atau L(-)- isomer dan D(-)- isomer. Menurut ketentuan Fischer, secara luas senyawa gula dan asam amino menggunakan symbol D dan L, dan hal ini berdasarkan pada perbandingan dengan senyawa +(-)-gliseraldehide dan saat ini digunakan juga ketentuan Cahn-Ingold-Prelog menggunakan R da S.

Prelog menggunakan R da S.

Rotasi optik untuk dua enantiomer dalam campuran rasemik adalah  sama (tidak memutar arah cahaya polarisasi). Sementara untuk diastereomer  tidak sama dengan enantiomer, diastereomers mungkin memiliki  perbedaan titik didih, titik beku dan atau kelarutan (Fanali S).

Pemisahan enantiomer dari rasemat, dengan kata lain pemisahan rasemat, adalah masalah biasa dalam penelitian stereokimia seperti halnya pada preparasi senyawa aktif biologi dalam obat. Masalahnya adalah berbeda dengan diastereomer dan tipe jenis isomer lainnya, enantiomer menunjukkan sifat fisika kimia yang sama (Davankov V.A.).

B. Penentuan Konfigurasi Enantiomer (Cairns D, 2004)

1. Ketentuan Fischer

Dengan mengunakan Proyeksi Fischer, sistem penggambaran konfigurasi gugus disekitar pusat kiral yang berbeda (susunan ruang atom atau gugus yang menempel pada karbon kiral), yaitu konvensi D dan L. Metode  ini banyak digunakan dalam biokimia dan kimia organik terutama untuk karbohidrat dan asam amino. Gliseraldehida ditetapkan sebagai senyawa standar untuk menentukan konfigurasi semua karbohidrat. Proyeksi Fischer terhadap gliseraldehida dengan rantai karbon digambarkan secara vertical, dengan karbon yang paling teroksidasi (aldehid) berada pada bagian paling atas. Gugus OH pada pusat kiral digambarkan padasisi sebelah kanan untuk isomer D dan sisi sebelah kiri untuk isomer L. Ini berarti setiap gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan D-gliseraldehida termasuk gula seri D (misalnya D-glukosa), sedangkan gula yang memiliki stereokimia yang sama dengan L-gliseraldehida termasuk gula seri L.

Situasi ini analog  untuk asam amino, jika proyeksi Fischer digambarkan (rantai karbon vertikal dengan atom karbon yang paling teroksidasi berada paling atas), maka semua asam amino “alami” yang ditemukan dalam protein manusia, diketahui memiliki gugus NH₃⁺pada posisi sebelah kiri proyeksi Fischer, yang sama dengan L-gliseraldehida, sehingga asam-asam amino ini dikenal sebagai asam amino seri L.  Hal ini sangat menguntungkan dan bermanfaat dibidang kesehatan, khususnya bidang Farmasi dalam hal rancangan obat dengan uji toksisitas selektif, di mana diketahui asam amino pada mikroorganisme memiliki konfigurasi yang berlawanan yaitu seri D, sebagai contoh Penisillin yang menghambat enzim transpeptidase dalam sintesis dinding sel mikroba, hal ini berhubungan dengan dipeptida D-alanin-D-alanin dari dinding sel mikroba yang mirip dengan  struktur penisillin. Sehingga penisilin tidak toksik terhadap manusia yang memiliki L-alanin dalam protein tubuh.

2. Ketentuan Cahn-Ingold-Prelog

Sistem yang paling sukses untuk menunjukkan konfigurasi senyawa-senyawa umum adalah konvensi Cahn-Ingold-Prelog. System ini menggunakan huruf R atau S untuk setiap pusat kiral dalam molekul dan merupakan pilihan untuk menentukan konfigurasi pusat kiral molekul obat. Penentuan setiap gugus yang melekat pada pusat kiral berdasarkan nomor atom yang bersangkutan. Nomor atom yang lebih berat memiliki prioritas yang lebih utama, sehingga atom hidrogen (H) pada urutan paling akhir. Jika keseluruhan prioritas disekitar kiral pusat telah ditentukan, kemudian dilihat susunan gugus mulai dari yang memiliki priotitas rendah (biasanya H). jika urutan prioritas gugus tersusun menurut arah jarum jam disekitar pusat kiral, karbon kiral menerima konfigurasi R (Rectus) dan jika sebaliknya sebagai konfigurasi S (Sinister).

C. Analisis Senyawa Kiral

Pemisahan enantiomer adalah penelitian yang banyak dilakukan dalam analisis kimia, terutama dalam bidang biologi dan farmasi, karena obat kiral diberikan sebagai sebagai salah satu enantiomer  atau sebagai campuran rasemat. Sering kali dua enantiomer dari obat rasemat yang sama memiliki efek farmakologi yang berbeda. Sebagai contoh S(+)-Propanolol sangat lebih aktif dari pada enantiomernya. Anastetik ketamin diberikan sebagai campuran rasemat, dan S(+)-ketamin lebih potensi dari pada R(-)-ketamin, disamping itu bentuk R(-)- menyebabkan efek setelah operasi. Karena efek samping yang mungkin disebabkan oleh hadirnya component campuran dalam rasemat obat, sehingga saat ini kecendrungan industry farmasi dalam mempersiapkan obat dalam satu enantiomer saja. Bagaimanapun hasilnya dari beberapa obat melalui reaksi stereoselektif atau proses penyiapan pemisahan enantiomer bisa memberikan bahan yang tidak murni. Jadi diperlukan metode analisis yang sensitif karena daya pemisahan yang tinggi, diperlukan untuk mengontrol proses sintesis senyawa kiral untuk sediaan farmasi.

Satu pendekatan dalam pemisahan enantiomer, kadang-kadang ditunjukkan sebagai pemisahan enantiomer secara tidak langsung, melibatkan penggabungan enantiomer dengan reagen kiral tambahan untuk mengubah molekul tersebut menjadi diastereomer. Senyawa diastrereomer tersebut bisa kemudian dipisahkan dengan beberapa tehnik pemisahan akiral (Davankov V.A.).

Pada saat ini, metode pemisahan secara langsung  biasanya dangan cara yang mana enantiomer ditempatkan dalam lingkungan kiral. Sebagai suatu prinsip penggunaan kiral selektor atau kiral irradiasi (misalnya : sinar cahaya terpolarisasi yang mana terdiri dari dua komponen kiral sirkular yang terpolarisasi) bisa membedakan dengan jelas antara dua enantiomer. Kiral selektor bisa merupakan suatu molekul atau permukaan kiral yang cocok. Dalam kaitannya dengan enantioselektif dari interaksi kedua enantimer, kiral selektor mengubah salah satu dari kedua enantiomer dengan kecepatan berbeda menjadi suatu senyawa kimia baru (kinetik enantioselektif) atau membentuk molekul labil pada stabilitas yang berbeda dengan enantiomer tersebut (termodinamika enantioselektif), atau perubahan bentuk L atau D dengan sistem selektif enzimatis (Davankov V.A.), Cara lain yang sering ditempuh para ahli kimia adalah rute biokimia dengan memakai enzim atau mikroorganisme untuk memproduksi enantiomer murni. Sebagai contoh (R)-Nikotina dapat diperoleh dengan cara menginkubasi campuran rasemik (R)-Nikotina dan (S)-Nikotina dalam wadah berisi bakteri Pseudomonas putida. Bakteri tersebut hanya akan mengoksidasi (S)-Nikotina, sedangkan (R)-Nikotina akan tersisa dalam wadah tersebut (Fendy, 2006).

Metode analisis yang mana telah digunakan untuk proses pemisahan komponen senyawa kiral termasuk High Performance Liquid Chromatografi (HPLC), Gas Chromatografi (GC), Thin Layer Chromatografi (TLC) dan saat ini Capilary Electroforesis (CE) yang terutama digunakan untuk analisis dari golongan komponen yang berbeda, termasuk ion organik dan anorganik, peptide, protein, sakarida, obat, isomer optic dan lainnya. Dalam analisis CE proses pemisahan akan tercapai jika analit, di bawah pengaruh pemberian medan listrik, bergerak kearah detektor dengan kecepatan yang berbeda (Fanali S).

Selain metode CE merupakan analisis dengan daya pemisahan dan efisiensi yang tinggi dan dapat dibandingkan dengan metode lainnya, juga memiliki kelebihan lainnya yaitu : (Fanali S)

1. Volume sampel dan buffer yang diperlukan relatif dalam jumlah kecil
2. Kolom kiral yang mahal dapat dihindari karena kiral selektor dapat ditambahkan dengan mudah ke BGE (Background Elektrolyte)
3. Pemisahannya sangat reproduksibel karena buffer dengan kiral selektor dapat diisi ulang saat proses

Beberapa obat yang beredar dalam bentuk campuran rasemik Contohnya adalah: (Tanujaya H dan Melisa,2009)

1. Obat Thalidomide

Obat ini dipasarkan di Eropa sekira tahun 1959-1962 sebagai obat penenang. Obat ini memiliki dua enantiomer, di mana enantiomer yang berguna sebagai obat penenang adalah (R)-Thalidomide. Tetapi ibu hamil yang mengonsumsi enantiomernya yaitu (S)-Thalidomide justru mengalami masalah dengan pertumbuhan anggota tubuh janinnya. Sedikitnya terjadi 2000 kasus kelahiran bayi cacat pada tahun 1960-an. Hal ini merupakan tragedi besar yang tidak dapat dilupakan dalam sejarah obat-obat kiral.

2. Nikotin

(-)Nikotin dilaporkan lebih beracun dan berbahaya dibandingkan dengan (+)Nikotin. Tanda “+” menyatakan arah rotasi polarimeter sesuai arah jarum jam, sedangkan tanda “-” menyatakan arah rotasi polarimeter berlawanan arah jarum jam.

3. Tiroksin

Tiroksin adalah hormon yang dihasilkan kelenjar tiroid. (-) Tiroksin meregulasi metabolisme tubuh, sedangkan (+) Tiroksin tidak menghasilkan efek regulasi apa pun.

4. Epinefrin

Epinefrin rasemik merupakan campuran 1:1 d-isomer dan l-isomer epinefrin. Mekanisme aksi epinefrin adalah pada reseptor a adrenergik; terbukti menyebabkan vasokonstriksi dan mengurangi udem. Pengurangan udem mukosa larings akan meningkatkan diameter jalan nafas sehingga stridor inspirasi dan retraksi akan berkurang. L-Epinephrine itu sedikitnya sama efektif seperti epinephrine racemic dalam perawatan laryngotracheitis dan tidak membawa resiko / efek samping tambahan. L-Epinephrine juga lebih tersedia di seluruh dunia, lebih murah, dan dapat direkomendasikan untuk mengobati laryngotracheitis.
Aktivitas biologi dari dextro(+) enansiomer adrenergic agonists (epinefrin) diperkirakan lebih rendah dibandingkan dengan levo(—) enantiomernya.
Epinefrin rasemik baik untuk mengobati croup derajat sedang dan berat. Penderita yang telah diterapi dengan epinefrin rasemik aman untuk dipulangkan jika dalam 3 jam, tidak terdapat stridor saat istirahat, udara yang masuk normal, kesadaran baik atau jika skor croup <2.

5. Tramadol

Tramadol HCl adalah analgesik kuat yang bekerja pada reseptor opiat. Tramadol mengikat secara stereospesifik pada reseptor di sistem saraf pusat sehingga menghentikan sensasi nyeri dan respon terhadap nyeri.

Tramadol merupakan campuran rasemik 1:1 dari 2 enantiomer, Enantiomer (+) tramadol and Enantiomer (-) nya memiliki potensi berbeda terhadap reseptor opioid dan sisi monoamine uptake (Raffa et al., 1993). Enantiomer ( ) tramadol secara cepat termetabolit menjadi mono-O-desmethyltramadol (M1 metabolite ) yang juga berikatan dengan reseptor opioid (Raffa et al., 1995; Gibson, 1996).

Aksi ini nampak untuk menghasilkan satu efek analgesik sinergis, dengan enantiomer (+) dari tramadol yang memperlihatkan aktivitas analgesik 10 fold lebih tinggi dibanding enantiomer (-)nya. Enantiomer (-) menghambat reuptake norepinephrine dengan menstimulasi reseptor alpha(2)-adrenergic (Goeringer et al., 1997). Enantiomer (-) tramadol ternyata kira-kira 5-kali lebih kuat untuk menghambat noradrenaline daripada asupan serotonin (IC50 1,6 µmol/L vs 8,6 µmol/L) dan sebaliknya lah yang terjadi untuk Enantiomer (+)nya. Kedua enantiomer diberikan pada aksi analgesik tramadol.

Senyawa kiral adalah ketika empat 

ligan yang berbeda terikat kepada karbon 

tetravalent, menghasilkan molekul 

asimetris yang mana atom karbon sebagai 

pusat asimetrisnya. Senyawa kiral 

mempunyai jumlah yang cukup besar dari 

ribuan bahan kimia yang telah digunakan. 

Sebagian masyarakat mungkin kurang 

memperhatikan sifat optis suatu senyawa 

organik, padahal reaksi kimia dalam 

sistem biologis makhluk hidup sangat 

stereospesifik. Artinya suatu stereoisomer 

akan menjalani reaksi yang berbeda 

dengan stereoisomer pasangannya dalam 

sistem biologis makhluk hidup. Bahkan 

terkadang suatu stereoisomer akan 

menghasilkan produk yang berbeda 

dengan stereoisomer pasangannya dalam 

sistem biologis makhluk hidup (Fendy, 

2007). 

Penelitian mengenai senyawa 

eugenol banyak dilakukan karena sering 

dimanfaatkan dalam berbagai industri 

sehingga diharapkan dalam penelitian ini 

agar didapatkan manfaat metil eugenol 

yang lebih optimal sehingga dapat diubah 

menjadi bahan dasar untuk pembuatan 

senyawa-senyawa yang lebih berdaya 

guna salah satunya senyawa 1-(3,4 

Dimetoksi Fenil)-2-Propanon yang 

merupakan bahan dasar dalam 

pembuatan α-metil DOPA. Didalam dunia 

kedokteran senyawa α-metil DOPA 

digunakan sebagai obat anti Parkinson 

(Widowati, 2011).

Senyawa yang analog dengan 1-(3,4-

dimetoksifenil)-2-propanon yaitu 1-(3,4-

metilendioksifenil)-2-propanon telah dapat 

buat dari safrol melalui adisi dengan asam 

format diikuti dengan hidrolisis dan 

oksidasi dengan piridinium klorokromat, 

PCC. Metode adisi asam format ini sangat 

sederhana untuk dikerjakan dan telah 

dicoba untuk metileugenol dalam 

pembuatan senyawa dasar 1-(3,4-

dimetoksifenil)-2-propanon yang dari 

bahan dasar ini dapat dibuat senyawa 

analog L-alfa- metil DOPA (Sohilait dkk, 

2005).

Penelitian lain tentang sintesis 

metileugenol format yang disintesis 

dengan cara formilasi asam format 

Andriyani (2008) dan sintesis senyawa 3-

(3,4-dimetoksifenil)-1-propanol yang 

disintesis melalui reaksi hidroborasi 

metileugenol menggunakan H3B:dietileter 

pada suhu 0oC dan kondisi inert untuk 

menghasilkan trialkilborana Fatoni (2005), 

serta sintesis senyawa 3-(3,4-dimetoksi 

fenil)-propanol yang disintesis dengan 

reaksi oksidasi menggunakan oksidator 

piridinium klorokromat (Ngadiwiyana, dkk, 

2007). 

Dari sekian banyak turunannya ini 

membuktikan bahwa metileugenol dapat 

dimanfaatkan untuk meningkatkan nilai 

ekonomis dari cengkeh, terutama 

turunannya yang bersifat senyawa yang 

kiral dari metileugenol salah satunya yaitu 

senyawa (S)-(3,4-dimetoksifenil)-2-

propanol.

Epotilon adalah suatu makrosiklik lakton kelas baru yang menarik oleh karena 

daya aktivitasnya sebagai zat anti kanker. Senyawa makrolida ini diisolasi 

pertama kali oleh kelompok Höfle dari Myxobacterium Sorangium cellulosum 

strain 90 yang diambil dari Sungai Zambezi Afrika Selatan. Berbagai uji

biokimia mengunkapkan bahwa epotilon lebih potensial dibandingkan taksol 

dengan efek samping lebih kecil. Setelah konfigurasi absolut epotilon A (I) dan 

B (2) dipublikasikan oleh Höfle, dan kawan-kawan, total sintesis epotilon dan 

turunanya secara intensif telah dilakukan. Publikasi pertama sintetis epotilon total

oleh Danishefsky dan kawan-kawan, diikuti oleh Nicolou dan kawan-kawan, 

dan Shinzer dan kawan-kawan. Meskipun masing-masing kelompok mempunyai 

strategi tersendiri, ketiga kelompok tersebut menggunakan reaksi-reaksi olefin￾metatesis, makrolaktonisasi, dan aldol sebagai reaksi-reaksi penyambung.

Penelitian berkesinambungan 

terhadap senyawa bahan alam yang 

diikuti dengan penentuan struktur 

menghasilkan bermacam-macam struktur 

dan memiliki arti yang fundamental 

karena potensi farmakologinya, dan 

digunakan untuk pengembangan obat￾obat baru. Senyawa-senyawa bahan alam 

yang hampir tak terbatas jumlahnya 

merupakan suatu tantangan bagi para ahli 

kimia yang bekerja baik dalam bidang 

analitik maupun bidang sintesis. Sintesis 

senyawa bahan alam memiliki keuntungan, yakni umumnya dengan 

biaya murah dan memberikan hasil yang 

dapat direproduksi dengan baik. Selain 

itu, sintesis kimia menonjol karena 

derivatnya dapat diperoleh dengan baik.

Salah satu pengembangan baru dan 

paling penting pada sintesis senyawa 

bahan alam dalam beberapa tahun 

terakhir ini adalah sintesis senyawa bahan 

alam anti-tumor, misalnya Taksol, yang 

diperoleh melalui semi sintesis, 

Tamoksifen dan Karboplatin

sebagaimana juga epotilon (Gambar 1) 

yang baru-baru ini ditemukan [1]. 

Epotilon merupakan tema yang baru, 

menghebohkan, dan menjanjikan dalam 

bidang kimia, biologi, dan kedokteran. 

Nama epotilon tersusun dari unit￾unit yang terdapat didalamnya, yaitu: 

epoksida, tiazol, dan keton. Epotilon 

pertama kali ditemukan oleh ilmuan 

kelompok penelitian bioteknologi (GBF) 

Braunschweig yang dipimpin oleh ahli 

mikrobiologi Hans Reichenbach dan ahli 

kimia Gerhard Höfle [2,3]. Epotilon 

diisolasi dari ekstrak jaringan jenis 

Mycobakterium Sorangium Sellulosum

So ce 90 yang pertama kali ditemukan 

pada tahun 1985 di tepi dasar sungai 

Sambesi, Afrika Selatan [4]. Ekstrak 

jaringan dari Mycobakterium ini 

memperlihatkan aktivitas biologi dalam 

tes skrining yang sesuai. Struktur-struktur 

molekul epotilon telah ditetapkan dengan 

metode spektroskopi dan analisis 

kristalografi sinar-X [2,3]. 

Salah satu fenomena yang 

menarik adalah ternyata bahwa walaupun 

epotilon dan taksol mempunyai struktur 

yang berbeda, namun epotilon mengikat 

mikrotubulin pada tempat yang sama, dan 

bahkan dapat menggantikan taksol pada 

daerah ikatannya [5,6]. Pada Tubulin 

assay’s menunjukkan bahwa epotilon A 

(1) aktifitasnya sama dengan paklitaksel, 

tetapi epotilon B (2) ternyata lebih aktif 

2000-5000 kali [4,6]. Sejak penemuan 

mekanisme aktivitas taksol, hampir 20 

tahun yang lalu, epotilon merupakan 

bahan pertama yang memperlihatkan efek 

stabilisasi mikrotubulin yang sama, 

walaupun telah dilakukan penelitian 

secara intensif. Perusahaan Merck telah 

menyelidiki aktifitas epotilon dan taksol 

pada tubulin dan mikrotubulin dan 

memperlihatkan bahwa terjadinya polimerisasi menurun dari urutan berikut 

ini: epotilon B (2) > epotilon A (1) > 

taksol [7,8]. 

Suatu penelitian dari

Altmann,dkk. (2000) [7] terhadap 

aktivitas epotilon sebagai anti-proliferatif

memperlihatkan bahwa epotilon 

merupakan zat penghambat yang kuat 

untuk pertumbuhan sel pada berbagai 

macam sel kanker manusia. Epotilon B 

(2) bekerja lebih kuat daripada 

paklitaksel (6-25 lipat) dan epotilon A (1)

yang juga mempunyai aktifitas yang luar

biasa [7]. Epotilon kemampuannya lebih 

unggul mencegah pembiakan sel kanker 

manusia daripada paklitaksel. Umumnya, 

epotilon dapat digunakan sebagai obat 

kanker biasa sekalipun sel-sel kanker itu 

telah resisten. Aktifitasnya terhadap sel￾sel kanker dan tumor sebagai obat yang 

konstan menunjukkan bahwa epotilon 

memberi arti sebagai klinik yang 

potensial dimasa mendatang [7].

HUBUNGAN STRUKTUR DAN 

AKTIFITAS EPOTILON

Pada awal penelitian mengenai

epotilon, tidak diketahui bagian mana di 

dalam molekul yang relefan dan bagian 

mana yang tidak relefan dengan aktivitas 

biologisnya. Setelah ratusan turunan 

epotilon disintesis dengan waktu yang 

relatif tidak lama, berikut aktifitasnya

[9,10], dapat dijelaskan hubungan antara 

struktur epotilon dan aktifitas 

biologisnya. Gambar 2 menjelaskan suatu 

iktisar hubungan struktur dan aktifitas 

epotilon yang berasal dari data publikasi

[7]. Di dalam struktur epotilon dapat 

ditemukan empat daerah yang sangat 

berguna sehubungan dengan aktifitas 

biologisnya.

PERMASALAHAN

1. Mengapa sistem penggambaran konfigurasi relative dengan menggunakan ketentuan Proyeksi Fischer, sedangkan konfigurasi mutlak tidak? Mengapa terkadang suatu stereoisomer akan menghasilkan produk yang berbeda? 

2. Mengapa suatu stereoisomer akan menjalani reaksi berbeda dengan stereoisomer pasangannya dalam sistem biologis makhluk hidup?

3. Mengapa pada dua struktur gliseraldehida yang berbeda tidak dapat dihimpitkan di atas struktur yang lainnya? Sedangkan keduanya mempunyai hubungan seperti suatu benda dengan bayangan cerminnya?

4. Mengapa gugus yang melekat pada pusat kiral memiliki nomor atom yang lebih berat?? 

5. mengapa pada Ketentuan Cahn-ingold-prelog (Konfigurasi Absolut) nomor atom yang lebih berat memiliki prioritas yang lebih utama?